加拿大情緒和焦慮治療網絡(The Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments, CANMAT) 重新評估了2016 年發布的管理重性抑郁障礙（Major Depressivw Disorder, MDD）的循證指南。自16年起，新的研究不斷涌現，更新的MDD治療方案也出現了。此次2024年的更新，CANMAT檢索了2015年1月1日至2023年5月31日期間發表的系統綜述和薈萃分析，將他們系統地做了文獻探討，為醫療保健專業人員提供了評估和管理MDD的最新循證推薦。指南中使用了修改過的GRADE判級方法，并將治療推薦等級以證據強度進行分級。
這篇推文詳細分析了指南中的第八問，關于神經調控的全面解析與推薦。
小貼士：“難治性抑郁障礙（Treatment-resistant depression，TRD）”用于描述對初步治療無反應的情況。盡管沒有統一的定義，TRD通常指對至少兩種適當劑量和持續時間的抗抑郁藥未見效的病例。這一定義因偏向于更換抗抑郁藥為首選策略而受到批評，且“難治性”一詞的負面含義可能阻礙患者和醫生尋求進一步的治療。“治療有困難的抑郁（Difficult-to-treat Depression，DTD）”這一術語用以擴展TRD的概念，更全面地描述在標準治療無效后患者和醫生的合作過程。DTD模型將治療重點從癥狀緩解轉向癥狀管理，旨在改善患者的功能和生活質量。相較于TRD，DTD被認為是一個更具支持性、富有希望的術語，更側重于合作。因此，指南中使用DTD來討論對標準治療反應不滿意的情況，并將TRD用于具體討論藥物選擇或研究。一、什么是神經調控治療？1、定義神經調控（也稱為神經刺激）是指通過對大腦施加電刺激或磁刺激來改變中樞神經系統活動的治療方法。這些治療方法通常在初始治療不成功時使用。2、分類神經調控治療分為非侵入性和侵入性。非侵入性的神經調控治療包括電休克治療（Electroconvulsive Therapy, ECT)、重復經顱磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Therapy, rTMS），磁抽搐治療（Magnetic Seizure Therapy, MST）和經顱直流電刺激（transcranial Direct Current Stimulation, tDCS）。其他神經調控治療則需要手術放置電極，包括迷走神經刺激（Vagus Nerve Stimulation，VNS）和深部腦刺激（Deep Brain Stimulation, DBS）。二、非侵入式神經調控治療1、ECTECT通過在頭皮上安置電極來傳遞電刺激，引發短暫的全身性癲癇發作。這種治療方法在治療抑郁發作方面表現出高效的療效和良好的耐受性，其有效響應率達到65%至75%（1級證據）。特別是對于老年患者、展現精神病性或緊張特征的患者以及那些病情更為嚴重的MDD患者，ECT的效果尤為明顯。此外，ECT還能顯著降低患者出院后一年內的自殺風險。然而，ECT對認知的副作用是治療中最引人關注的問題。雖然治療后立即產生的認知影響通常在幾天到幾周內消退，但有些患者報告在接受ECT治療后長時間內仍有自傳記憶的顯著缺失，且關于認知表現與主觀記憶功能障礙的差異仍存在爭議。盡管ECT在急性治療期間的反應率很高，但在6個月的隨訪期內，約60%至80%的患者可能會出現病情復發。
2、rTMS
rTMS利用強大的聚焦磁場脈沖來刺激大腦皮質下的神經元，這些脈沖通過磁線圈從頭皮外部施加。為了提高靶向效果，已開發了多種線圈形狀。不同于ECT，rTMS無需麻醉并且不引起認知副作用。根據治療范式，傳統的rTMS治療每次持續20至40分鐘，每周進行5次，整個療程通常持續4至6周。
rTMS在治療困難性抑郁癥中表現出40%至50%的有效反應率（1級證據）。左側背外側前額葉皮層（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC）施加的高頻（5 Hz 或更高）與右側DLPFC施加的低頻（1 Hz 或更低）的rTMS擁有廣泛的證據支持，被推薦為一線治療方案。針對左右DLPFC的雙側rTMS則作為二線方案，但對于晚年抑郁癥患者，可考慮作為一線治療方案。
與傳統的rTMS使用20 Hz頻率輸出單個脈沖或串刺激不同，θ爆發式刺激（Theta burst stimulation, TBS）采用更高的頻率（50 Hz）輸出三個脈沖組成的爆發刺激簇（串刺激）。間歇性TBS（iTBS）由每10秒重復一次的2秒TBS序列組成，總時長190秒（約3分鐘），旨在增加皮質興奮性。而連續TBS（cTBS）由連續40秒的爆發刺激組成，用以降低皮質興奮性。TBS因其效果和短治療時間，被推薦為一線治療方案（1級證據）。最新的研究表明，每天多次進行的加速iTBS治療，與傳統的高頻rTMS在效果上無顯著差異，且可以將治療過程縮短至5天。左側DLPFC的加速iTBS顯示出良好的療效（3級證據）。
在大多數試驗中，rTMS 與藥物治療同時進行，同時要求參與者不要改變藥物或劑量。回顧性報告顯示，苯二氮卓類等特定藥物可能會對反應率產生負面影響，而同時使用抗抑郁藥可能會提高反應率。
3、tDCS
tDCS 通過頭皮表面電極輸送恒定的弱電流來調節皮質興奮性。tDCS 的優點包括設備價格低廉、使用相對方便，因此可以在家中進行 tDCS，副作用或安全問題很少。薈萃分析表明，tDCS 在治療輕度至中度抑郁障礙方面比偽刺激更有效，尤其是與抗抑郁藥聯合使用時。然而，證據的質量受到刺激參數和患者群體的異質性、假治療反應高以及最近大型隨機對照試驗的負面結果的嚴重限制。目前的證據也不支持對重性抑郁障礙或治療有困難的抑郁患者使用 tDCS。4、MSTMST 的開發部分是為了減輕 ECT 的認知副作用。MST 不使用直流電，而是使用單個或成對圓形線圈放置在頂點或額葉來進行經顱磁刺激。經顱磁刺激的高強度和高頻率會誘發足以引發全身性抽搐的電場。MST 在小樣本隨機對照實驗中顯示出良好的效果，其療效與右側單側超短 ECT 相似，但副作用較少。然而，由于缺乏更明確的研究，MST 仍被視為一種研究性治療方法。三、侵入式神經調控治療外科神經調控治療提供“始終開啟”電刺激的能力，可以特異性地、選擇性（例如神經回路中的節點）地改變非侵入性方法無法達到的神經目標處的功能。刺激參數也可以單獨和連續地調整，以調節節點（即改變節點功能）或消融節點（即從神經回路中移除節點）。1、VNSVNS通過手術在頸部中部區域的左迷走神經周圍植入電極，該電極連接到植入胸壁皮下的脈沖發生器。對左迷走神經的低水平間歇性電刺激可激活孤束核及其與大腦皮質和皮質下區域的連接，從而發揮抗抑郁作用。迄今為止，涉及VNS的隨機對照實驗較少，且這些研究未能證明VNS在短期內的有效性。然而，長期開放標簽研究（2至5年）表明，VNS在治療難治性抑郁癥患者中與常規治療相比有更好的反應和緩解率。VNS通常安全、耐受性好，常見副作用包括裝置植入相關疼痛、聲音嘶啞或變化、咳嗽、頭痛、喉嚨痛和頸部疼痛。2、DBSDBS通過神經外科手術在特定腦區植入電極，電極與植入在鎖骨下的脈沖發生器相連，提供持續或間歇性電刺激。在DTD中，最常研究的刺激目標是胼胝體下扣帶皮層，其他目標包括腹側囊/紋狀體、伏隔核、內囊前肢和內側前腦束。由于DBS需要進行神經外科手術，且多用于對其他治療方法（如ECT）無效的嚴重病例，相關的研究樣本量通常較小。DBS的開放標簽研究顯示，在多個目標上對DTD患者有較高的反應率。然而，針對胼胝體下扣帶皮層的DBS的假對照隨機對照試驗在6個月的盲法治療后未顯示出明顯療效。長期觀察研究表明，類似于VNS，DBS的療效隨著時間的推移可能會增強。此外，除了與刺激相關的短暫副作用外，還有報告指出與神經外科植入相關的嚴重不良事件。
四、何時應選擇神經調控治療？通常，非侵入性神經調控治療被認為是安全且耐受性良好的。盡管ECT的副作用較多，但它在治療DTD方面更為有效。然而，仍然推薦僅在在一線心理治療和藥物治療未達預期效果的情況下，再對TRD患者采用rTMS治療，對DTD患者采用ECT治療，因為這些治療的可行性受到一些因素的限制，包括有限的可用性（尤其在公共衛生系統中）、患者的日常治療負擔（需每日去醫院接受治療）以及專業操作人員的需要（例如，進行ECT需要麻醉師）。雖然 tDCS 有療效證據，但鑒于治療參數信息有限以及最近大型隨機對照試驗的負面結果，它已被降級為 MDD 的三線推薦。在特定臨床情況下，如患者癥狀嚴重或對先前ECT治療反應良好，非侵入性神經調控治療可能成為首選。例如，對于有嚴重精神病性或緊張癥特征、強烈自殺意念或身體狀況急劇惡化的MDE，ECT可以作為一線治療。rTMS則因為侵入性較小，且允許患者在治療期間繼續工作或學習，而應較ECT優先考慮。在進行侵入式治療手術之前，應優先考慮非侵入性治療。目前，VNS是唯一獲批用于TRD的外科神經調控方法，作為三線選擇。DBS和MST因證據有限，目前仍處于研究階段。
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