難治性抑郁癥(treatment-resistant depression, TRD)的既定非侵入性治療方法是重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)，rTMS 最常見的方案是高頻刺激左側背外側前額葉皮層(dorso-lateral prefrontal cortex, DLPFC)，該方案已獲得美國FDA 的批準，但有研究發現，低頻刺激右側 DLPFC +高頻刺激左側 DLPFC 的雙側方案(bilateral rTMS, BL-rTMS)略優于單側方案。因此，BL-rTMS 方案可能是治療 TRD 有效手段之一，然而該方案的可行性不高，因為每次治療需要約 50 分鐘。為此，我們引入了θ爆發式刺激(Theta burst stimulation, TBS)，其特點在于能在極短時間內，以較低強度輸出大量脈沖，且在誘導突觸長時程增強方面優于 rTMS 。但目前僅有研究證明在老年 TRD 患者中，雙側 TBS(BL-TBS) 方案的療效不劣于 BL-rTMS 方案。我們尚未得知 BL-TBS 療法對成人TRD患者的療效。
本研究納入大樣本量被試，通過進行平行對照、隨機、非劣效性試驗直接比較 4 分鐘的 BL-TBS 方案與 47.5 分鐘的 BL-rTMS 方案在成人 TRD 患者中的療效。
方法被試：180 名患者中最終納入 158 名平均年齡 44 歲，平均病齡約 10 年的MDD 患者，其中，BL-rTMS 組 73 人和 BL-TBS 組 76 人完成了至少 20 次治療。所有患者均接受文拉法辛單藥治療(150-225 mg/d)，其他抗抑郁藥逐漸減量至零。在完成一個月的穩定文拉法辛單藥治療后，使用 MADRS 對患者進行重新評估。按照標準，只有蒙哥馬利-阿斯伯格抑郁量表(Montgomery ?sberg Depression Rating Scale, MADRS)分數為 18 分或更高且與基線分數相比改善小于 50% 的患者才會被納入隨機化。治療方案：采用 TMS 導航系統定位左右 DLPFC；BL-rTMS方案：順序刺激右側和左側DLPFC
BL-TBS方案：采用BL-rTMS相同的刺激靶點和強度
患者在 6 周內完成了 30 次治療；連續 3 次錯過干預的患者被排除。
結果主要結果
BL-rTMS組 和 BL-TBS組 MADRS 評分隨時間相對于基線的變化
從基線到治療結束的抑郁嚴重程度評分的調整后估計差異
BL-rTMS 組比 BL-TBS 組的 MADRS 評分低 2.44 分，單尾 95% 置信區間的下限為 -4.19 分，超過了非劣效性邊界(δ = -3.86)；但在漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Rating Scale for Depression, HAMD)和抑郁癥狀快速量表-16項自評日文版(Quick Inventory of Depressive Symptomatology - a 16-item self-report, Japanese version, QIDS-J)評分均未超過邊界。
次要結果
抑郁嚴重程度評分量表評分的反應率
抑郁嚴重程度評分量表評分的緩解率
不良事件統計從干預開始到治療完成后兩周內，兩組報告的不良事件數量相當。治療期間的頭痛，共影響 69人(BL-rTMS組30人，BL-TBS組39人)；治療后的頭痛，影響 24人(BL-rTMS組15人，BL-TBS組9人)；頭暈，影響4人(BL-rTMS組3人，BL-TBS組1人)。從干預開始到干預結束后兩周內，BL-TBS 組的 81 名參與者中觀察到 1 例嚴重不良事件（該患者因躁狂狀態入院），而 BL-rTMS 組未觀察到嚴重不良事件。
結論BL-TBS方案價值尚可BL-TBS 未能證實對BL-rTMS 的非劣效性，但兩組在脫落率(5-7%)、不良事件方面沒有顯著差異且較低，尤其是與藥物治療報告的 25% 退出率相比更為顯著。年齡因素對療效有一定影響前人研究證明了BL-TBS 在老年 TRD 患者(僅60歲以上)中不劣于BL-rTMS，本研究的患者平均年齡44歲，但未證明BL-TBS方案的非劣效性，一定程度上說明最有效的治療方案可能因不同年齡而異。右側低頻方案有效性本研究與以往一項 THREE-D 研究設計相似，但兩者的結果存在差異，可能歸因于1Hz rTMS和 cTBS 對右側DLPFC 的不同作用。本研究結果顯示，右側低頻 1Hz rTMS在改善抑郁癥狀方面可能優于cTBS，這表明1Hz rTMS在特定情況下可能更具優勢。
